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医薬品安全性試験

特異体質性薬物毒性(IDT)と反応性代謝物について

特異体質性薬物毒性(IDT)とは

5,000人から10,000人に1人の割合で発生する、予見することが困難な毒性であり、発現には反応性代謝物が関係していると考えられています。患者へ大きな損害を与え、製薬企業も販売中止や社会的批判など、ダメージが大きな問題となりうるため、製薬企業は創薬の段階で企業独自の方法でIDTのリスク評価を行っています。

 

反応性代謝物とは

薬物の代謝物のうち、高い化学反応性を持つ化合物を指します。多くの場合求電子性の官能基を有しており、通常はグルタチオンのような生体内の求核性物質と結合し、無毒化されます。一方で、たんぱく質や核酸などと反応する性質があることから毒性があると考えられています。

XenoScreen™ GSH-EE(Tube type)

簡易かつ正確に反応性代謝物を検出できる試薬です。反応性代謝物は医薬品候補化合物が生体内で代謝反応を受けて生成する、反応性の高い代謝物であり、特異体質性薬物毒性(IDT)を引き起こす原因と言われています。

特長

  • 高い検出性能
    グルタチオンエチルエステル(GSH-EE)をトラッピング試薬として使⽤しているため、従来のグルタチオン法と⽐較し⾼感度で反応性代謝物を検出できます。さらにGSH-EE のD体と併⽤することでより判定が容易になります。
  • 簡単、Ready to useタイプ
    1 回の反応に必要なトラッピング試薬、Buffer 類がチューブに⼩分け済みです。⾯倒な試薬類の秤量、Stock Solution の調製が不要です。
反応工程

反応液中で医薬品候補化合物が肝ミクロソームに代謝され、反応性代謝物が生成されるとグルタチオンエチルエステルの付加体が形成されます。

  • yakubutsudoutai-01.png
分析工程

LC-MSで分析を行います。
分析には下記装置と同等以上の性能を有する装置をお使いください。
・LCシステム:AQUITY UPLシステム(Waters社製)
・MSシステム:LTQ XL(Thermo Fisher社製)

  • yakubutsudoutai-02.png

製品一覧

コードNo.品名規格容量希望納入価格(円)
244-00961 XenoScreen™ GSH-EE(Tube type) 薬物動態研究用 12本 24,000

Presep® XenoScreen™ 96 ウェルプレート

本製品は親⽔性逆相ポリマーを充てんした固相抽出プレートです。薬物動態研究用として反応性代謝物などの⽬的成分の濃縮や親⽔性夾雑物の除去などにご使用いただけます。

固相抽出操作例
  • yakubutsudoutai-14.png

製品一覧

コードNo.品名規格容量希望納入価格(円)
292-35311 Presep® XenoScreen™ 96 ウェルプレート 薬物動態研究用 1個 37,000

関連製品一覧

コードNo.品名規格容量希望納入価格(円)
040-29223 (±)- ジチオトレイトール 【DTT】 分子生 物学用 1 g 4,200
016-19854 アセトニトリル LC/MS用 100 mL 2,400
012-19851 アセトニトリル LC/MS用 1 L 7,250
018-19853 アセトニトリル LC/MS用 3 L 17,000
132-14524 メタノール(メチルアルコール) LC/MS用 100 mL 1,600
138-14521 メタノール(メチルアルコール) LC/MS用 1 L 1,950
134-14523 メタノール(メチルアルコール) LC/MS用 3 L 3,950
063-04533 ぎ酸(約99%) LC/MS用 5 X 1 mL 8,150
067-04531 ぎ酸(約99%) LC/MS用 50 mL 9,500
239-63513 Wakopak® Ultra C18-2(Φ 2.1mm × 100mm(W))  超高速液体クロマトグラフ用 1本 60,000
305-50473 ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドりん酸還元型
【β-NADPH】
オリエンタル酵母 1G 24,000

CYP(シトクロムP450)とCYP阻害試験について

CYP(シトクロムP450)とは

酸化反応によって化合物自体の構造を変えることで、水溶性を向上させます。このように、化合物自体の構造を変換する代謝過程を第Ⅰ相反応と呼びます。CYPが関わる代謝過程は第一相反応となります。
それに対して、水溶性の向上には「もともと水に溶けやすい物質を結合させる」という方法も存在します。このような元々の水溶性が高い物質としてグルクロン酸や硫酸塩などがあります。そこで、これらグルクロン酸などの物質を薬物と結合させます。これにより、水溶性を向上させて体外への排泄を促進させます。この時、CYPなどの代謝酵素によって薬物が代謝された後、グルクロン酸や硫酸塩、アミノ酸などの水溶性物質と結合させる反応を抱合反応と呼びます。これら抱合反応はCYPなどが関わる第二相反応の後に行われるため、第Ⅱ相反応と呼ばれます。
このほか、代謝ではありませんが、細胞からの排出(ABCトランスポーター等による)を第三相と呼ぶこともあります。

CYP阻害試験とは

試験方法(活性測定)

凍結ヒト肝細胞
  |  
  ↓  
培地交換(被検物質添加)
  |  
  | 誘導処理
  ↓  
培地交換(基質添加)
  |  
  | 基質反応
  ↓  
培地サンプリング
  |  
  ↓  
固相抽出後、LC/MS測定

CYP基質

テストステロン

テストステロンはステロイドホルモンとして知られており、シトクロムP450(CYP)代謝阻害およびCYP誘導の薬物相互作用試験で用いられます。
「テストステロン, 精製品, 低ヒドロキシ体」は薬物動態を解析する際、代謝産物である6β-ヒドロキシテストステロンのピークが確認しやすいようにヒドロキシ体を低減した製品です。

生体内での反応

yakubutsudoutai-04.pngテストステロンは、代謝酵素シトクロムP450(CYP)の分子種の一種であるCYP3A4の基質で、CYP3A4によって6β-ヒドロキシテストステロンに代謝されます。

薬物動態実験例

医薬品となり得る候補化合物と共に細胞へ添加し、薬物代謝に影響を及ぼすかを確認する薬物動態実験の基質として使用されます。

  • yakubutsudoutai-05.png

※医薬品の薬物動態を評価する際、CYP3Aの活性をテストステロンとミタゾラムなどの複数の基質を用いて評価する旨が厚生労働省の「医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン(最終案)」に記載されています。

HPLCチャート比較
  • yakubutsudoutai-09.pngテストステロン(市販品)
  • yakubutsudoutai-10.png6β-ヒドロキシテストステロン
  • yakubutsudoutai-11.pngテストステロン, 精製品, 低ヒドロキシ体
    本製品(コードNo.200-20761)
HPLC 条件
カラム Wakopak® Wakosil®-Ⅱ 5C18HG, 4.6φ x 250mm
温度 40℃
溶離液 A: 水
B: アセトニトリル
流速 1.0mL/min
検出 UV 240nm
溶出条件
Time(min.)A(%)B(%)
1~10 50 50
10~20 50→10 50→90
20~30 10 90

製品一覧

コードNo.品名規格容量希望納入価格(円)
200-20761 テストステロン, 精製品, 低ヒドロキシ体 薬物動態研究用 1 mg 10,000
206-20763 テストステロン, 精製品, 低ヒドロキシ体 薬物動態研究用 10 mg 30,000

関連製品一覧

コードNo.メーカーコード品名規格容量希望納入価格(円)
514-22431 A5037 Amiodarone Hydrochloride LKT 1 g 10,600
- A5037 Amiodarone Hydrochloride LKT 5 g 36,200
- A5037 Amiodarone Hydrochloride LKT 10 g 59,400
- A634200 Amodiaquine TRC 1 mg 11,300
- A634200 Amodiaquine TRC 5 mg 23,800
- A634200 Amodiaquine TRC 10 mg 31,300
- A634200 Amodiaquine TRC 25 mg 56,300
- A634200 Amodiaquine TRC 100 mg 106,300
- B1652 Benzo[a]pyrene LKT 500 mg 28,700
- B1652 Benzo[a]pyrene LKT 1 g 49,900
028-17311 - Bupropion Hydrochloride 薬理研究用 100 mg 6,300
024-17313 - Bupropion Hydrochloride 薬理研究用 1 g 29,000
034-23701 - Carbamazepine 生化学用 10 g 5,000
030-23703 - Carbamazepine 生化学用 50 g 20,000
037-23012 - Chlorzoxazone 生化学用 25 g 10,500
039-23011 - Chlorzoxazone 生化学用 100 g 25,000
031-24931 - Ciclosporin 生化学用 50 mg 6,500
037-24933 - Ciclosporin 生化学用 200 mg 21,000
031-16562 - Coumarin 和光特級 25 g 2,450
035-16565 - Coumarin 和光特級 500 g 7,600
- 4091/50 Cyclophosphamide TOC 50 mg 14,000
045-18901 - Diazepam 生化学用 500 mg 4,500
043-22851 - Diclofenac Sodium 生化学用 10 g 3,300
047-20311 - Diltiazem Hydrochloride 生化学用 1 g 4,300
043-20313 - Diltiazem Hydrochloride 生化学用 5 g 11,200
- 190199 Erythromycin Stearate MPB 1 g 17,000
- 190199 Erythromycin Stearate MPB 5 g 40,800
063-06071 - FK506 生化学用 5 mg 12,000
- H0142 Haloperidol LKT 5 g 12,500
- H0142 Haloperidol LKT 10 g 18,700
- H0142 Haloperidol LKT 25 g 52,400
098-02641 - Ibuprofen 生化学用 1 g 2,600
094-02643 - Ibuprofen 生化学用 10 g 12,000
097-06491 - Imipramine Hydrochloride 薬理研究用 5 g 8,800
093-06493 - Imipramine Hydrochloride 薬理研究用 50 g 52,800
599-06521 193917 Lidocaine Hydrochloride MPB 10 g 16,100
- 193917 Lidocaine Hydrochloride MPB 25 g 25,500
595-06523 193917 Lidocaine Hydrochloride MPB 100 g 34,100
- 193917 Lidocaine Hydrochloride MPB 250 g 66,200
- M1622 Mefenamic Acid LKT 10 g 5,000
- M1622 Mefenamic Acid LKT 50 g 8,800
- M1622 Mefenamic Acid LKT 100 g 12,500
- 3276/10 Mephenytoin TOC 10 mg 66,000
513-22761 M1879 Metoprolol Tartrate LKT 5 g 8,800
- M1879 Metoprolol Tartrate LKT 25 g 31,200
141-05783 - Nifedipine 生化学用 1 g 3,000
145-05781 - Nifedipine 生化学用 5 g 3,400
143-05782 - Nifedipine 生化学用 25 g 9,700
- 2583/50 Omeprazole TOC 50 mg 18,000
- P0092 Paclitaxel LKT 1 mg 6,900
- P0092 Paclitaxel LKT 5 mg 12,100
- P0092 Paclitaxel LKT 25 mg 27,500
- P0092 Paclitaxel LKT 100 mg 62,000
019-00412 - Phenacetin 和光一級 25 g 2,400
013-00415 - Phenacetin 和光一級 500 g 6,700
166-12082 - Phenytoin 和光特級 25 g 2,200
168-12081 - Phenytoin 和光特級 100 g 5,100
515-46901 P6852 Propafenone Hydrochloride LKT 1 g 7,200
- P6852 Propafenone Hydrochloride LKT 5 g 20,200
168-28071 - Propranolol hydrochloride 生化学用 1 g 3,500
164-28073 - Propranolol hydrochloride 生化学用 10 g 9,000
173-00121 - Quinidine Sulfate Dihydrate - 5 g 3,900
171-00122 - Quinidine Sulfate Dihydrate 25 g 9,800
209-14361 - Tamoxifen Citrate 生化学用 250 mg 3,500
205-14363 - Tamoxifen Citrate 生化学用 1 g 10,000
203-14364 - Tamoxifen Citrate 生化学用 5 g 35,000
200-17951 - Testosterone Enanthate 細胞生物学用 5 g 11,000
208-17952 - Testosterone Enanthate 細胞生物学用 25 g 44,000
209-09932 - Theophylline 和光一級 25 g 2,400
201-09931 - Theophylline 和光一級 100 g 4,900
203-09935 - Theophylline 和光一級 500 g 11,800
209-09172 - Tolbutamide 生化学用 25 g 6,500
222-00781 - Verapamil Hydrochloride 生化学用 1 g 4,500
228-00783 - Verapamil Hydrochloride 生化学用 10 g 24,200

CYP阻害剤

製品一覧

コードNo.メーカーコード品名規格容量希望納入価格(円)
- B285775 (S)-(+)-N-3-Benzylnirvanol TRC 5 mg 35,000
- B285775 (S)-(+)-N-3-Benzylnirvanol TRC 10 mg 68,800
- B285775 (S)-(+)-N-3-Benzylnirvanol TRC 50 mg 280,000
514-22431 A5037 Amiodarone Hydrochloride LKT 1 g 10,600
- A5037 Amiodarone Hydrochloride LKT 5 g 36,200
- A5037 Amiodarone Hydrochloride LKT 10 g 59,400
- A801530 Azamulin TRC 2 mg 23,800
- A801530 Azamulin TRC 5 mg 32,500
- A801530 Azamulin TRC 10 mg 62,500
- A801530 Azamulin TRC 25 mg 127,500
- A801530 Azamulin TRC 50 mg 243,800
033-10581 - Chlorpromazine Hydrochloride 生化学用 10 g 5,800
036-16311 - Cimetidine 生化学用 5 g 5,000
034-16312 Cimetidine 生化学用 25 g 11,800
558-74281 C3262 Ciprofloxacin LKT 5 g 8,000
- C3262 Ciprofloxacin LKT 25 g 21,200
- C3262 Ciprofloxacin LKT 50 g 31,800
035-16021 - Clotrimazole 生化学用 5 g 3,600
033-16022 - Clotrimazole 生化学用 25 g 12,600
047-20311 - Diltiazem Hydrochloride 生化学用 1 g 4,300
043-20313 - Diltiazem Hydrochloride 生化学用 5 g 11,200
- 101660 Ethinyl Estradiol MPB 1 g 見積り
- 101660 Ethinyl Estradiol MPB 10 g 見積り
068-04561 - Fluconazole 細胞生物学用 50 mg 9,000
064-04563 - Fluconazole 細胞生物学用 500 mg 54,000
- I7341 Isoniazid LKT 5 g 3,600
- I7341 Isoniazid LKT 50 g 4,300
- I7341 Isoniazid LKT 100 g 6,400
092-05581 - Itraconazole 薬理研究用 5 g 15,000
116-00551 - Ketoconazole 生化学用 100 mg 12,000
- 103296 Methoxsalen MPB 5 g 83,400
- 103296 Methoxsalen MPB 10 g 140,800
- N5768 Norfloxacin LKT 10 g 19,300
- N5768 Norfloxacin LKT 50 g 68,800
168-24431 - Paroxetine Hydrochloride 薬理研究用 100 mg 26,000
515-46901 P6852 Propafenone Hydrochloride LKT 1 g 7,200
- P6852 Propafenone Hydrochloride LKT 5 g 20,200
- 1125/100 Quercetine TOC 100 mg 15,000
173-00121 - Quinidine Sulfate Dihydrate - 5 g 3,900
171-00122 - Quinidine Sulfate Dihydrate - 25 g 9,800
193-16191 - Sertraline Hydrochloride 薬理研究用 100 mg 10,000
199-16193 - Sertraline Hydrochloride 薬理研究用 1 g 60,000
197-01922 - Sodium N,N-Diethyldithiocarbamate Trihydrate 試薬特級 25 g 1,980
199-01921 - Sodium N,N-Diethyldithiocarbamate Trihydrate 試薬特級 100 g 3,800
191-01925 - Sodium N,N-Diethyldithiocarbamate Trihydrate 試薬特級 500 g 8,900
199-10451 - Sulfamethoxazole 生化学用 10 g 2,800
195-10453 - Sulfamethoxazole 生化学用 100 g 12,600
- 1642507 Suprofen USP 200 mg 69,000
- 1664000 Thio TEPA USP 500 mg 69,000
208-13971 - Ticlopidine Hydrochloride 生化学用 5 g 8,000
206-13972 - Ticlopidine Hydrochloride 生化学用 25 g 29,000
516-73041 T6903 Tranylcypromine hydrochloride LKT 250 mg 16,400
- T6903 Tranylcypromine hydrochloride LKT 1 g 44,800

CYP誘導剤

製品一覧

コードNo.メーカーコード品名規格容量希望納入価格(円)
034-23701 - Carbamazepine 生化学用 10 g 5,000
030-23703 - Carbamazepine 生化学用 50 g 20,000
047-18863 - Dexamethasone 生化学用 100 mg 2,550
041-18861 - Dexamethasone 生化学用 1 g 6,200
- I7341 Isoniazid LKT 5 g 3,600
- I7341 Isoniazid LKT 50 g 4,300
- I7341 Isoniazid LKT 100 g 6,400
- 2583/50 Omeprazole TOC 50 mg 18,000
189-01001 - Rifampicin 生化学用 1 g 5,000
185-01003 - Rifampicin 生化学用 5 g 19,600
- N0161 β-Naphthoflavone LKT 1 g 17,300
- N0161 β-Naphthoflavone LKT 5 g 54,900

CYP代謝物

製品一覧

コードNo.メーカーコード品名規格容量希望納入価格(円)
- H944875 (+/-)-4-Hydroxymephenytoin TRC 1 mg 12,500
- H944875 (+/-)-4-Hydroxymephenytoin TRC 2 mg 15,000
- H944875 (+/-)-4-Hydroxymephenytoin TRC 5 mg 20,000
- H944875 (+/-)-4-Hydroxymephenytoin TRC 10 mg 28,800
552-80551 H944875 (+/-)-4-Hydroxymephenytoin TRC 25 mg 42,800
- H944875 (+/-)-4-Hydroxymephenytoin TRC 250 mg 248,800
- ASB-00008720-010 3'-p-Hydroxypaclitaxel CHD 10 mg 99,100
- H825225 4'-Hydroxy Diclofenac TRC 1 mg 23,800
- H825225 4'-Hydroxy Diclofenac TRC 5 mg 90,000
- H825225 4'-Hydroxy Diclofenac TRC 10 mg 156,300
- H949220 5-(4'-Hydroxyphenyl)-5-ethylhydantion TRC 5 mg 20,000
- H949220 5-(4'-Hydroxyphenyl)-5-ethylhydantion TRC 10 mg 23,800
- H949220 5-(4'-Hydroxyphenyl)-5-ethylhydantion TRC 250 mg 27,500
- H949220 5-(4'-Hydroxyphenyl)-5-ethylhydantion TRC 500 mg 53,800
- H825120 6-Hydroxy Chlorzoxazone TRC 2 mg 27,500
- H825120 6-Hydroxy Chlorzoxazone TRC 5 mg 35,000
- H825120 6-Hydroxy Chlorzoxazone TRC 10 mg 68,800
- H825120 6-Hydroxy Chlorzoxazone TRC 25 mg 155,000
- H825120 6-Hydroxy Chlorzoxazone TRC 50 mg 212,500
081-07831 - 7-Hydroxycoumarin 和光特級 1 g 3,300
- H969850 Hydroxy Tolbutamide TRC 2 mg 16,300
- H969850 Hydroxy Tolbutamide TRC 5 mg 23,800
- H969850 Hydroxy Tolbutamide TRC 10 mg 43,800
- H969850 Hydroxy Tolbutamide TRC 25 mg 105,000
- H969850 Hydroxy Tolbutamide TRC 50 mg 168,800
- D288826 N-Desethyl Amodiaquine Hydrochloride TRC 5 mg 37,500
- D288826 N-Desethyl Amodiaquine Hydrochloride TRC 50 mg 300,000
- 10062 Resorufin(high purity) BTI 100 mg 11,500

CYP蛍光アッセイ⽤基質・代謝物、標識代謝物

製品一覧

コードNo.メーカーコード品名規格容量希望納入価格(円)
- 4815/10 3-Cyano-7-ethoxycoumarin TOC 10 mg 25,000
- 4815/10 3-Cyano-7-ethoxycoumarin TOC 50 mg 94,000
- H971550 7-Hydroxy-4-(trifluoromethyl)coumarin TRC 2.5 g 30,000
- H971550 7-Hydroxy-4-(trifluoromethyl)coumarin TRC 10 g 81,300
- H971550 7-Hydroxy-4-(trifluoromethyl)coumarin TRC 25 g 112,500
351-11591 - 7-Hydroxyquinoline 富士フイルムワコーケミカル 1 g 16,000
357-11593 - 7-Hydroxyquinoline 富士フイルムワコーケミカル 5 g 27,000
- H944877 (+/-)-4-Hydroxy Mephenytoin-d3 TRC 2.5 mg 37,500
- H944877 (+/-)-4-Hydroxy Mephenytoin-d3 TRC 25 mg 300,000
- H825228 4'-Hydroxy Diclofenac-13C6(Contain 3% unlabeled) TRC 1 mg 62,500
- H825228 4'-Hydroxy Diclofenac-13C6(Contain 3% unlabeled) TRC 10 mg 500,000
- H948892 6α-Hydroxy Paclitaxel-d5 TRC 0.5 mg 125,000
- H948892 6α-Hydroxy Paclitaxel-d5 TRC 5 mg 1,000,000
- H830677 Hydroxy Bupropion-d6 TRC 1 mg 35,000
- H830677 Hydroxy Bupropion-d6 TRC 10 mg 280,000
- H969852 Hydroxy Tolbutamide-d9 TRC 1 mg 31,300
- H969852 Hydroxy Tolbutamide-d9 TRC 10 mg 250,000
  • ・掲載内容は、2018年1月時点での情報です。
  • ・表示している希望納入価格は「本体価格のみ」で消費税等は含まれておりません。
  • ・表示している希望納入価格は本記事掲載時点の価格です。

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